Роль эстрогена и других гормонов в патофизиологии и лечении шизофрении

оригинал статьи на английском 

Теория о том, что многие серьезные психические заболевания, в частности психозы, такие как шизофрения, могут иметь в основе своего происхождения гормональный компонент, быстро завоевывают популярность и научную поддержку. Было проведено исследование гормона – эстрогена, как потенциального посредника функции головного мозга при шизофрении, и полученные данные показали значительные различия в частоте и течении шизофрении у мужчин и женщин, предполагая роль эстрогена, как защитную. Лабораторные и естественные, доклинические условия подтверждают, что эстрадиол, взаимодействующий с центральными системами нейромедиаторов участвует в патогенезе шизофрении, в то время как результаты рандомизированных (случайных) исследований, изучающих антипсихотический потенциал эстрогена, были положительными. Исследования других нейроактивных гормонов с возможным воздействием на психическое состояние является быстро развивающейся областью, которая может привести к новым открытиям. Учитывая тот факт, что шизофрения и другие, схожие с ней по природе психозы, широко распространены,  а их лечение лишь частично эффективно и влечет за собой высокий риск серьезных побочных эффектов, новые терапевтические стратегии необходимы. Обзор литературы в данной работе предполагает, что такие гормоны, как эстроген, могут являться новым вариантом лечения, и есть надежда, что с дальнейшими и более крупными исследованиями, гипотеза о пользе эстрогена может быть эффективно реализована в клинической практике.

  1. Введение

Более ста лет назад, отец современной психиатрии Эмиль Крепелин первым подчеркнул дисбаланс половых гормонов в этиологии «раннего слабоумия» [1], и с этого же времени были задокументированы доклады о половой дисфункции у психотических пациентов [2]. Однако лишь с последними научными достижениями было обнародовано значительное влияние половых гормонов на центральную нервную систему и функционирование психического здоровья. Такие доказательства привели несколько исследователей [3-6], изучавшие роль эстрогена в патогенезе психозов и предложившие «эстрогеновую гипотезу защиты» и «гипотезу гипоэстрогении» как возможные объяснения гендерных различий при шизофрении. Данный документ содержит краткую информацию о текущей литературе с целью выделения вероятной роли и клинического значения эстрогена и других половых гормонов в формировании психозов, в частности в области женского психического здоровья.

  1. Клинический случай

Мисс R – женщина пятидесяти двух лет с шизофренией, начавшейся после рождения ребенка, которого она отдала на усыновление, когда ей было около тридцати лет. Она принимала оланзапин внутрь 15 мг в день в течение последних 10 лет и очень хорошо себя чувствовала, госпитализации не было. Мисс R работала помощником в сфере продаж и жила в собственной квартире. Однако с возраста 50 лет, ее психическое состояние значительно ухудшилось, она начала испытывать слуховые галлюцинации и параноидальный бред. Она считала, что ЦРУ имплантировало микрочип в ее мозг, и что она находится под постоянным наблюдением. Она описывала, как несколько шпионов говорят о ней. Качество жизни мисс R сильно пострадало. Она потеряла работу, не могла жить самостоятельно, и финансово существовала лишь на социальные выплаты. Мисс R жила в заброшенном доме-интернате и имела повторные госпитализации без реального улучшения самочувствия. Несколько курсов лечения различными антипсихотическими препаратами второго поколения не помогли мисс R. Лечилась дополнительно эстрадиолом (100 мкг эстрадиола подкожно), а также прогестероном в качестве секретирующего внутриматочного средства (ВМС). Гормональное лечение было добавлено в ее антипсихотическое лечение и состояло из рисперидона, который она принимала орально по 6 мг в день в течение последних двух месяцев. Примерно через неделю добавления гормональной терапии ее психическое состояние резко улучшилось и прекратились слуховые галлюцинации. Параноидальный бред также исчез в течение двух недель после добавления гормонального лечения. В течение месяца, мисс R смогла найти себе лучшее место для проживания и работу с неполной занятостью. Спустя 4 года она находится в хорошем умственном и физическом состоянии, по-прежнему принимает рисперидон плюс 50 мкг эстрадиола и подкожно ВМС.

  1. Эпидемиологические заключения

Если ранее возможность возникновения шизофрении рассматривалась, как равновероятная среди мужчин и женщин, то в настоящее время общепризнано, что шизофрения является заболеванием с половым деморфизмом. Начнем с того, показатель заболеваемости шизофренией у мужчин примерно в 1,5 раза выше, чем показатель заболеваемости у женщин [8]. Существуют также значительные различия в возрастном распределении болезни у мужчин и женщин: у мужчин болезнь проявляется в среднем на четыре года раньше, чем у женщин [6, 9], в то время как у женщин, распространение заболеваемости резко повышается в возрасте от 45 до 54 лет [2, 6]. Таким образом, существует преобладание болезни у мужчин в возрасте двадцать с небольшим, а также у женщин старше среднего возраста [10]. Два недавних крупномасштабных исследования [11, 12] лиц с психозом также обнаружили, что женщины до менопаузы, как правило, испытывают более мягкое течение болезни, чем мужчины, показывая менее тяжелые уровни психопатологии и инвалидности, а более высокие уровни понимания, функционирования и ответ на антипсихотические препараты. Это справедливо в возрасте после 45, когда всплеск в заболеваемости у женщин связан с неожиданно тяжелой симптоматикой и необходимостью применения более высоких доз антипсихотических препаратов [13]. Широко распространено мнение, что это уникальное течение болезни у пожилых женщин связано с падением уровня эстрогена во время менопаузы, гормона, который является защитным против психоза вплоть до этого времени, то есть, подтверждается «гипотеза эстрогеновой защиты».

  1. Данные по жизненным циклам

Теория эстрогеновой защиты подкрепляется доказательствами из исследований жизненного цикла у женщин. Например, женщины имеют 20-кратное увеличение риска возникновения первого эпизода или рецидив психоза в послеродовой период, когда уровень эстрогена резко падает [14], в то время как хронические психозы имеют тенденцию к улучшению во время беременности, когда уровень эстрогена чрезвычайно высок [13]. Кроме того, у женщин с шизофренией, психотические симптомы колеблются в течение менструального цикла, и эту тенденцию впервые отметил Крафт-Эбинг в конце 1800-х: так называемый «менструальный психоз» [15]. Современные исследования показывают, что в течение менструального цикла у пациенток с шизофренией, высокой уровень эстрогена в лютеиновой фазе связан со значительными улучшениями в психопатологии и функционировании по сравнению с низким содержанием эстрогена в фолликулярной фазе [16-19]. То есть эти эпидемиологические и наблюдения за жизненным циклом предлагают серьезные основания полагать, что эстроген защищает женщин от тяжелого психоза в течение детородного возраста, и что нехватка эстрогена может быть в состоянии вызывать психоз у ​​уязвимых женщин [20].

  1. Результаты доклинических исследований

Хорошо известно, что эстроген, помимо своего первичного влияния на эндокринную и репродуктивную функции, также имеет большое влияние на центральную нервную систему (ЦНС), причем это влияние настолько велико, что он является «природным психопротектором» [21]. Действительно, рецепторы эстрогена можно найти в изобилии в экстра-гипоталамусных зонах по всему мозгу, в частности в лимбической системе, базальных ганглиях, мозжечке, и многих областях коры головного мозга [22, 23]. Через классические геномные и быстрые негеномные взаимодействия с этими рецепторами, эстроген функционирует как «нейроактивный стероид», влияя на сигнальные пути и нейродегенеративные процессы в ЦНС [24]. Последние биохимические исследования на животных способствовали повышению нашего понимания нейромодуляторных и нейропротекторных свойств эстрогенных соединений.

5.1.Нейротрансмиттерная модуляция.

В то время как ранние гипотезы дофаминергической гиперактивности шизофрении все еще обсуждаются, в настоящее время широко признается, что другие крупные системы нейромедиаторов, такие как серотонин и глутамат, также участвуют в патофизиологии этого расстройства [25, 26]. Большинство антипсихотических препаратов разделяет наличие дофаминовых D2 рецепторов, в то время как второе поколение нейролептиков, также взаимодействовует с серотониновыми 5-HT2A и 5-HT1A рецепторами [27]. Было установлено, что эстрадиол оказывают существенное влияние на дофаминергические, серотонинергические и глутаматергические системы, а это означает, что он может иметь свойства аналогичные атипичным антипсихотикам [22, 28]. Влияние эстрогена на дофаминергические системы, как считается, очень сложное и еще не очень хорошо изучено. В ходе ряда  исследований с участием крыс после овариэктомии (OVX), обнаружилось увеличение плотности рецепторов эстрогена D2 в полосатом теле [26], вызванное процессом лечения. Было высказано предположение, что это может быть компенсаторной реакцией на эстроген-индуцированное снижения уровня дофамина (DA) [22], возможно, за счет активизации действий транспортера DA (DAT). Недавние исследования Чавеса и др.. [29] обнаружили, что у OVX крыс был значительно уменьшен DAT в прилегающем ядре прозрачной перегородки по сравнению с интактными крысами (с крысами, лечение которых не проводилось), плотность которого затем значительно увеличилась после лечения эстрадиолом. Аналогичным образом было обнаружено значительное влияние эстрогена на серотонинергические системы на разных уровнях. Локуг (Lokuge) и коллеги [30] недавно изучившие обширные данные о влиянии эстрогена на ЦНС грызунов и приматов в ходе исследования шизофрении, пришли к выводу, что эстрадиол снижает активность моноаминоксидазы, повышает активность гидроксилазы триптофана, управляет экспрессией переносчика серотонина, подавляется рецепторами 5-HT1A, и активируется 5-НТ2А-рецепторами. Гипоглутаматергическая нейротрансмиссия также вовлечена в патофизиологию шизофрении в данном наблюдении, что указывает на то, что глутаматэргические NMDA-рецепторы, такие как фенциклидин, могут вызывать психомиметические состояния у животных и человека [31]. Эстрадиол, как известно, усиливает NMDA-рецепторы, изменяет конфигурацию их субъединиц, а также увеличивает связывания агониста NMDA в мозге крыс [32], который, предположительно может помочь обратному гипоактивному глутаматергическому функционированию при шизофрении.

Ряд недавно опубликованных исследований с использованием животных моделей шизофрении подтвердил участие эстрогена с центральными механизмами нейромедиатора и, как следствие подобную антипсихотическую активность. Гогос (Gogos) и коллеги вызвали психотическое состояние у OVX крыс путем введения D2 агониста рецептора 5-HT1A, агонистов и антагонистов рецепторов NMDA, соответственно [33, 34]. Лечение эстрадиолом было в состоянии полностью изменить психотический эндофенотип во всех трех случаях, предполагая, что сильные антипсихотические свойства эстрогена вытекают из его взаимодействия с дофамином, серотонином и глутаматом. Работа Арада и Вейнера [35, 36] дополняет их выводы и дальнейшее использование антипсихотического потенциала эстрадиола. Они обнаружили, что эстрадиол может улучшить вызванное амфетамином психотическое состояние у обеих OVX и интактных крыс-самок также эффективно, как клозапин и галоперидол, однако OVX-крысам требуются значительно более высокие дозы каждого соединения для достижения этого эффекта[35]. Это подкрепляет гипотезу эстрогеновой защиты и ее последствий для менопаузы как обсуждалось ранее. Кроме того, неэффективные низкие дозы клозапина и галоперидола восстановили антипсихотическую эффективность в сочетании с низкой дозой эстрадиола [35], которая может иметь важные последствия для увеличения эффективности антипсихотических препаратов у женщин, страдающих шизофренией. Последующее исследование тех же авторов показывает, что у эстрадиола была высокая эффективность реверсии психотического поведения у самок и самцов крыс [36], что увеличивает возможность клинического применения эстрогена у обоих полов.

5.2.Нейропротекция.

Шизофрения, по мнению многих, это, по крайней мере, частично прогрессирующее нейродегенеративное нарушение [37, 38]. Многочисленные анатомические аномалии были зарегистрированы в мозге больных шизофренией, в том числе уменьшение объема серого и белого вещества в нескольких областях мозга, увеличение желудочков и нарушение медиальных отделов височных долей, префронтальной коры и мозжечка [38-40]. Аномалия в цитоархитектонике также имеет общее с нейронной сомой и нейропилей в сокращении объемов, нерегулярной синаптической организации, эктопической организации нейронов и снижении экспрессии нейротрофических факторов [37, 41]. Эстроген, как известно, имеет различные нейропротекторные свойства, которые могут иметь особое значение в его способности опосредовать начало и ход невропатологии при шизофрении. Последние лабораторные и естественные исследования подтвердили, что эстрогенные соединения могут защитить клетки мозга от повреждений из-за эксайтотоксичности, окислительного стресса, воспаления, ишемии и апоптоза [42-46]. Они также могут усиливать нейрогенез, ангиогенез, синаптическую плотность, пластичность и связи, аксоны и ремиелинизацию и экспрессию нейротрофических факторов [2, 47-50]. Последние исследования показывают, что психопротекторные свойства эстрогена могут быть связаны с их сохранением и укреплением нейронных функций митохондриями, так как митохондрии отвечают за регулирование жизнеспособности и гибель нейронов [51] и могут быть повреждены в мозге больных шизофренией [52].

6. Клинические данные

6.1. Гипотеза гипоэстрогенизма.

В своем недавнем обзоре литературы, Маркхэм предполагает, что, учитывая явно психопротекторное действие эстрогена у женщин, те женщины, у которых в конечном итоге развивается шизофрения, подвергаются большему риску отчасти потому, что по какой-то причине их уровень эстрадиола аномально низкий [9]. Эта гипотеза была впервые обнародована в начале 20-го века, когда такие исследователи, как Кречмер [53] наблюдали признаки «недостаточного функционирования половых желез» и «хронической гипоэстрогении» у женщин с шизофренией. Более поздние работы подтвердили эту теорию о том, что ранняя половая дисфункция у женщин с шизофренией, с нарушениями менструального цикла, ановуляцией, бесплодием, признаками гиперандрогении, а также снижением уровня циркулирующего эстрадиола, прогестерона, фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона наблюдается часто (см. Riecher-Rossler и Kulkarni 2011 года [2], Riecher-Реслер, 2002 [13]). Самое интересное, что эта историческая находка в последнее время также была распространена и на мужчин: в отдельных исследовательских группах, не только значительно уменьшилась концентрация циркулирующего эстрадиола у острых психотических пациентов-мужчин по сравнению с контрольной группой, но и возникла обратная корреляция между уровнем эстрогена и негативными симптомами [54, 55]. Тем не менее, все еще не совсем ясно, будет ли эта половая дисфункция предшествовать или следовать за началом психоза, то есть, является ли это причинным или следственным фактором. Потенциально, как для хронического эмоционального стресса, связанного с психическим расстройством, таким как шизофрения, так и для антипсихотических препаратов, индуцирующих гиперпролактинемию, и «срывающих» гипоталамо-гипофизарно-половую (HPG) ось [56, 57] является одним из возможных путей, в которых гипоэстрогения могла быть следствием шизофрении. Тем не менее, существует несколько доказательств этого «соревнования». Начнем с того, связанная с шизофренией гипофункция половых желез у женщин наблюдалась Креплином и Кречмером задолго до введения в терапию нейролептиков, а также появления разнообразных психиатрических диагнозов, что также повлекло за собой высокий уровень стресса, и кажется, не была связана с такой большой степенью возмущения HPG-оси, какое вызвала шизофрения [ 58, 59]. Кроме того, Рейчер-Росслер и соавт. обнаружили, что история и признаки «тяжелых расстройств» функции половых желез значительно чаще встречается у женщин, «допущенных» к первым эпизодам психоза, чем в контрольной группе [60], в то время Марич и его коллеги сообщают, что плотность костной массы является показателем хронического дефицита эстрогенов, и значительно ниже у женщин с первыми проявлениями шизофрении, чем в контрольной группе [61]. Наконец, несколько исследователей отмечают пониженное содержание эстрогена у женщин с шизофренией независимо от уровня пролактина [58, 62, 63], то есть не только у женщин с гиперпролактинемией. Эти данные, казалось бы, указывают на наличие гипоэстрогении до начала психоза и не зависят от нейролептических эндокринных нарушений или эмоционального стресса. Необходимы дополнительные исследования для дальнейшего изучения возможности того, что основной дефицит эстрогена может быть вовлечен в начальный патогенез психоза.

6.2. Эстрадиол как лечение: предварительные исследования.

В связи с фактом поддержки гипотезы эстрогеновой защиты и гипотезы гипоэстрогении, не удивительно, что эстрадиол был предназначен в качестве потенциального терапевтического средства для лечения шизофрении. И хотя последние два отзыва в 2005 и 2007 сводились к выводу, что дополнительно эстроген, кажется, не может быть более полезным, чем плацебо в лечении шизофрении [64, 65], более поздние работы дали многообещающие результаты. В случайной выборке из 102 женщин с диагнозом психоза, наша исследовательская группа обнаружила, что дополнительная терапия эстрадиола — 100 мкг в день трансдермально в течение 28 дней привела к значительному улучшению общих позитивных и негативных синдромов (PANSS) достигает (Р = 0,002 ), положительных симптомов (p = 0,005), общей психопатологии (Р = 0,01), и уровня познания (р = 0,01) по сравнению с антипсихотическими препаратами в отдельности [66]. Эти данные согласуются с ранними результатами в исследовании Ahkondzadeh и партнеров, которые также сообщили о значительном сокращении в общей сложности отрицательных симптомов среди женщин, получавших галоперидол плюс этинилэстрадиол, по сравнению с женщинами, получавших галоперидол плюс плацебо [67]. Совсем недавно наша исследовательская группа использовала дополнительную терапию эстрогенами у мужчин, страдающих шизофренией [68], а также в качестве селективного модулятора рецептора эстрогена (SERM), ралоксифен, в психозе у женщин в постменопаузе [69]. В двухнедельном контролируемом исследовании мы рассматривали 53 мужчин, принимавших орально либо 2 мг эстрадиолвалерата, либо плацебо. Улучшение общей психопатологии у группы, принимавшей эстрадиол происходит быстрее, чем в группе, принимавшей плацебо (р <0,05), без увеличения неблагоприятных побочных эффектов, обеспечивая первым клиническим признаком того, что эстроген может быть жизнеспособным в качестве дополнительной терапии, как у женщин, так и у мужчин. В предварительном исследовании по определению дозы, был также опробован ралоксифен по120 мг в день орально в течение 12 недель у женщин в постменопаузе, страдающих шизофренией. SERM терапия привела к значительно большему восстановлению состояния, чем наблюдалось в группе, принимавшей плацебо. Важно отметить, что эти результаты были воспроизведены в аналогичном исследовании, проведенном Usall и соавт. [70], которые наблюдали значительное улучшение по всем шкалам PANSS у женщин в постменопаузе, принимавшим дополнительно ралоксифеном, по сравнению с плацебо (p <0,05). Эти данные также согласуются с небольшим, более ранним исследованием Good [71], который обнаружил, что заместительная гормональная терапия в постменопаузе у женщин с психотическим расстройством привела к значительному улучшению негативных симптомов в течение шести месяцев. Кроме того, другие исследователи также сообщили о значительных улучшениях в элементах нейропсихологических и когнитивных функций у женщин с шизофренией, получавших эстрадиол по сравнению с плацебо [72, 73]. В то время как некоторые другие исследования [74, 75] не обнаружили преимуществ эстрогена по сравнению с плацебо в лечении шизофрении, эти результаты следует интерпретировать с осторожностью. Например, Louzа и соавт. [74] вводили конъюгированные эстрогены для своих участников, в отличие от 17-б-эстрадиола, а Bergemann и соавт. [75] использовали эстрадиол в сочетании с синтетическими прогестинами. Конъюгированные эстрогены не имеют одни и те же свойства, что и 17-боэстрадиол в головном мозге, в то время как введение прогестина в комбинации с эстрадиолом могли бы объяснить отрицательные результаты в этих исследованиях.

7. Другие гормоны

В связи с постоянно расширяющейся базой знаний об эффектах эстрогена на  ЦНС, интерес к другим нейроактивным стероидам с нейромодуляторными свойствами и терапевтическим потенциалом усилился [76]. Отношения между андрогенами и психическим состоянием кажется особенно сложным. Данные по исследованиям на животных свидетельствуют о том, что тестостерон может быть пропсихотиком, учитывая, что действие тестостерона существенно усовершенствовано антагонистом NMDA-индуцированного психотического состояния у OVX крыс [34], однако, на сегодняшний день,  большинство исследований андрогенов и психического состояния было сосредоточено на предшественниках тестостерона  - дегидроэпиандростероне (ДГЭA) и ДГЭА-сульфате (ДГЭА-С). ДГЭA (С) является нейропротектором в мозге грызунов [77]. Результаты клинических исследований о возможности проверки ДГЭA (С) как стратегии увеличения результатов были противоречивы, в некоторых исследованиях скромный эффект лечения не обнаружил превосходства над плацебо [78]. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования.

Прегненолон и его метаболиты — сульфат прегненолоном и аллопрегнанолон кажутся более перспективными. В дополнение к также обладающим нейромодуляторными и нейропротекторными свойствами, эти нейростероиды оказывают положительный эффект на процесс познания и течение психоза у грызунов [79]. Было обнаружено, что сывороточные уровни прегненолона ниже у пациентов с шизофренией, чем у здоровых людей, и антипсихотические лекарства значительно увеличивают количество прегненолона в головном мозге [78]. Обзор трех небольших пилотных исследований прегненолона в качестве дополнительного средства для пациентов с шизофренией показывает, что прегненолон смог улучшить психотические и когнитивные симптомы [79], что свидетельствует о большом потенциале этого соединения. Кроме того, прогестерон сам по себе привлекает пристальное внимание в теме изучения психозов, учитывая, что, как и эстрадиол, его уровни колеблются в течение исследования и лечения шизофрении на протяжении менструального цикла и резко падают после родов. Некоторые исследователи обнаружили более низкие плазменные уровни прогестерона у больных шизофренией по сравнению со здоровыми [80], в то время как многие другие сообщают о подобных  антипсихотических свойствах прогестерона в поведенческой парадигме психоза [81], как у животных [82], так и у человека [83]. Совсем недавно одно исследование показало, что окситоцин также может влиять на психическое состояние и, что более высокие уровни окситоцина в периферийных тканях были связаны со снижением тяжести симптомов у женщин с хронической шизофренией [17], а другое исследование продемонстрировало эффективность окситоцина интраназально в качестве дополнительной терапии пятнадцати пациентов с шизофренией [84].

8. Обсуждение

Гипотеза эстрогеновой защиты и гипотеза о пониженном содержании эстрогена может быть очень важной для клинической практики, особенно в области охраны психического здоровья женщин. Начнем с того, врачи должны быть осведомлены о возможности обострения или нового начала психотического заболевания во время перименопаузы, особенно у женщин с ухудшающимся психическим состоянием во время менструального цикла или послеродового периода, такие женщины кажутся особенно уязвимыми к гормональным колебаниям. Именно эти женщины могут иметь наибольшую выгоду от увеличения терапии эстрогена, особенно учитывая дополнительные преимущества эстрогена во время менопаузы. Этот клинический сценарий особенно остро продемонстрирован в случае мисс R, подробно разобранном ранее. В то время как эстроген доказал нейропротекторные и антипсихотические эффекты, его долгосрочная безопасность для использования в качестве дополнительной терапии при шизофрении неясна, учитывая его стимулирующее действие на периферические ткани, такие как ткани груди и эндометрия [85]. Следовательно, последние исследования в SERMs являются особенно важными. SERMs было обнаружено, что действие эстрадиола является нейромодуляторным и нейропротекторным в центральной нервной системе [42, 86], но имеет специфические эффекты на периферических тканях [87]. Ралоксифен, например, имеет действия агониста в мозге, но антагонист его действия находится в груди и эндометрии [85], и сейчас начинают выходить первые клинические признаки потенциальных успехов ралоксифена в качестве безопасной и эффективной терапии у женщин с шизофренией [69, 70]. Поиск безопасного и эффективного лечения для увеличения эффективности антипсихотических препаратов и, следовательно, минимизация их дозировки особенно важна для женщин, страдающих раком помимо шизофрении. Женщины более восприимчивы к антипсихотически-индуцированной гиперпролактинемии, которая может привести к серьезным последствиям, таким как ранняя менопауза, остеопороз, и, возможно, даже рак молочной железы [9, 88]. Ралоксифен, таким образом, может быть идеальным вариантом для лечения. Наконец, было показано, что эстроген значительно улучшает общие психопатологические симптомы, такие как депрессия, тревога, улучшает процессы понимания и познания, что имеет особое значение для лечения шизофрении и его не следует недооценивать. Улучшения в этих областях не зависят от изменения психотической симптоматики, и могут значительно улучшить качество жизни пациента, его участие в деловой жизни, соблюдение режима лечения, реакции на стресс и общее психосоциальное функционирование [89].

9. Заключение

Случай мисс R подчеркивает подлинное клиническое значение и терапевтический потенциал эстрогена при лечении шизофрении, подтверждая теории, которые обсуждаются в данной статье. Изучение сложных отношений между гормонами, в частности эстрогеном и гормонами нейропсихологического функционирования являются быстро прогрессирующей областью, и недавние исследования значительно улучшили наши знания о природе связи между эстрогеном и шизофренией. Эстроген может быть эффективным не только для лечения симптомов шизофрении, но и в обеспечении основных нейрохимических и нейропатологических аномалий, однако многое еще предстоит сделать, чтобы определить идеальную дозу и продолжительность лечения для достижения этой цели. Таким образом, работы в обоих направлениях: биологических основах механизмов нейроактивных стероидов, их действий в мозге и терапевтический потенциал различных гормональных соединений должны сохраняться, поэтому следует продолжать развивать клиническую практику в диагностике и лечении психотических состояний.